2016年10月24日，国际学术期刊Hepatology在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所高大明研究组的最新研究成果“Acetylation of PGK1 Promotes Liver Cancer Cell Proliferation and Tumorigenesis”。该研究揭示了糖酵解通路的产能关键代谢酶PGK1的高表达及其乙酰化修饰在肝癌发生发展中的作用。
肿瘤细胞处于失控的分裂增殖中，对能量的需求尤为旺盛。但肿瘤细胞产生能量的过程并不主要依赖于经典的线粒体氧化磷酸化。相反，癌症细胞以及其它的一些处于不断增殖的细胞，即使是在氧气充足的情况下也往往选择糖酵解的途径来获得它们所需要的能量，这就是著名的“Warburg Effect ”。磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1, PGK1）是糖酵解过程中的一个关键酶，催化1,3-二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油酸，并同时生成ATP，因而在细胞能量代谢中发挥着重要功能。该研究工作揭示，肝癌病人的严重程度与其中PGK1蛋白的表达量正相关。敲减pgk1基因后，肝癌细胞株的糖酵解能力下降，产能减少，细胞的增殖受到抑制，成瘤能力减弱。这些结果说明了PGK1蛋白对肿瘤的必需性，提示PGK1可能成为肝癌治疗中的一个分子靶标。本研究还通过免疫共沉淀-质谱的方法鉴定出了PGK1的关键乙酰化修饰位点K323，并发现该位点的乙酰化修饰可以较大程度的增强代谢酶PGK1的活性，促进葡萄糖的吸收，提高代谢效率，进而增强PGK1的促瘤活性。在动物成瘤实验和临床样本的比对中，PGK1-K323位点的乙酰化修饰强弱均与肿瘤的恶性程度正相关。进一步的机制研究揭示该位点乙酰化修饰受到乙酰化酶PCAF和去乙酰化酶SIRT7的双重调控。因此，本研究为进一步阐明细胞代谢异常在肿瘤发生发展过程中的功能，以及开发以代谢酶为靶标的特异性药物奠定了基础。
高大明组的博士研究生胡弘历与华山医院的朱文伟博士为本文共同第一作者，高大明研究员为通讯作者。该研究工作得到了健康所秦骏研究员，营养所尹慧勇研究员，药物所周虎研究员，复旦大学叶丹教授，中山医院叶青海教授的大力协助，并得到了科技部、自然科学基金委的研究经费支持。该工作的数据收集还得到了生化细胞所公共技术服务中心动物实验技术平台、分子生物学平台的支持。
文章链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27774669
图示：代谢酶PGK1 K323位点的乙酰化修饰通过增强PGK1酶的活性，提高葡萄糖的吸收和细胞代谢率来促进肿瘤细胞的增殖，进而利于肿瘤细胞的生长和肿瘤的恶化。乙酰化酶PCAF和去乙酰化酶SIRT7参与了PGK1-K323位点的乙酰化修饰调节。
