王琛研究组发现病毒诱导细胞凋亡的新的分子机制

         2014年3月20日，国际知名学术期刊《PLoS Pathogens》在线发表了中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所王琛课题组的最新研究成果"MAVS-MKK7-JNK2 Defines a Novel Apoptotic Signaling Pathway during Viral Infection”。该项研究发现了病毒诱导细胞凋亡的新的分子机制，阐述了新的信号通路MAVS-MKK7-JNK2来介导病毒刺激下细胞凋亡的发生。

 

        固有免疫作为机体免疫的第一道防线，在抵抗病毒等病原性微生物入侵的过程中发挥重要的功能， 以RNA病毒为例,当病毒的病原相关的分子模式(PAMP)RNA进入宿主细胞后，会被机体的模式识别受体(PRR)RIG-I识别，进而将信号传导至位于线粒体上重要的抗病毒信号分子MAVS，激活下游的激酶TBK1和IKK等,最终激活转录因子IRF3和NF-KB，诱导一型干扰素和炎症因子的表达，发挥抗病毒功能。另一方面，被感染的细胞也可以通过启动细胞凋亡来阻止病毒的进一步入侵。研究病毒诱导下细胞凋亡新的调控分子和机制，不仅可以丰富细胞凋亡的认识，而且可以为抗病毒药物的设计提供新的思路和策略。

 

        在王琛研究员的指导下，博士后黄岳峰和博士生柳恒等发现过表达MAVS不仅可以激活一型干扰素的表达，而且可以特异性地激活JNK。而RNA干扰敲低内源的MAVS的表达则可以特异性抑制病毒感染下JNK的激活和细胞凋亡的发生，通过基因敲除的MEF，发现在病毒诱导的细胞凋亡中MAVS ，MKK7，JNK2都是必须的。进一步的实验证明MAVS可以特异性地与JNK上游激酶MKK7相互作用，从而响应病毒刺激将MKK7招募至线粒体，激活下游的JNK2，介导病毒诱导的细胞凋亡。通过建立小鼠病毒感染模型发现，JNK2基因敲除的小鼠肺和肝脏等组织细胞凋亡相对于野生型有显著的抑制，小鼠对病毒的抵抗力也不如野生型，进一步证明MAVS-MKK7-JNK2介导的细胞凋亡能发挥抗病毒的生理功能。该研究结果暗示通过调控病毒诱导的细胞凋亡可以作为抗病毒药物设计和治疗的新方向。

 

        本文的共同第一作者是王琛研究组的博士后黄岳峰和博士生柳恒，该研究得到了国家科技部，国家基金委，中科院上海生命科学研究院博士后研究项目基金以及王宽诚优秀青年人才奖励基金的项目经费资助。